Immunosuppressive therapy in NMOSD during pregnancy / Terapia inmunosupresora en NMOSD durante el embarazo

Neuromyelitis Optica (NMO) is an inflammatory disease of the CNS resulting in astrocyte dysfunction and secondary demyelination. A unique circulating immunoglobulin G (IgG) autoantibody targeting the astrocyte water channel protein aquaporin-4 (AQP4) is an important biomarker of disease, and likely plays a key role in NMO pathogenesis. AQP4-IgG binds to AQP4 located on the foot processes of astrocytes.

NMOSD is approximately two to nine times more common in women as in men and mainly develops at a childbearing age between 30 and 40 years old. Wingerchuk et al.  reported that the female: male ratios were 0.9:1 for the monophasic and 4.2:1 in the relapsing group. Thus, female gender was a strong independent predictor of a relapsing course. This high female to male ratio of NMO prevalence indicates that female factors, whether genetic, epigenetic, or hormonal, may play an important role in disease pathogenesis. Female gonadal hormones, estrogen, and progesterone rise significantly during pregnancy and decrease during the postpartum period.

As many female patients with NMOSD are in their childbearing years, studies have shown increased relapse rates in patients with NMO during pregnancy and postpartum, this high percentage of pregnancy-related attacks indicate that a therapeutic strategy its need it for this patient.

High estrogen levels during pregnancy can increase activation-induced cytidine deaminase expression, which is responsible for immunoglobulin production. Additionally, sex hormones may influence antibody glycosylation, with effects on antibody function. Estrogen decreases apoptosis of self-reactive B cells, through upregulation of antiapoptotic molecules. Furthermore, high estrogen levels during pregnancy can boost B-cell activating factor and type 1 interferon (IFN) production, facilitating the development of self-reactive peripheral B cells in association with increased disease activity. Elevated levels of estrogen during pregnancy decrease IFN-γ generation, which causes a shift toward T helper (Th) 2 immunity, thereby propagating NMO pathogenesis. Women with NMO have an elevated rate of pregnancy complications including miscarriage and preeclampsia, which are associated with increased Th17 cells and reduction of T-regulatory cells. These, in turn, can enhance inflammation in NMO. Increased regulatory natural killer cells (CD56−) during pregnancy can enhance Th2-mediated immunity, thereby increasing inflammation. In the placenta, trophoblasts express AQP4 antigen and are exposed to maternal blood containing anti-AQP4 antibodies. Animal models have shown that anti-AQP4 antibodies can bind to AQP4 antigen in placenta leading to complement deposition and placental necrosis. Reduction of regulatory complements has been associated with placental insufficiency, and it is unclear whether these are altered in NMO.

It seems reasonable to administer immunosuppressive therapy during pregnancy and the postpartum period, but studies of the effectiveness and safety of immunosuppressive therapy for NMOSD during pregnancy are scarce.

In this article, the authors describe the role of immunosuppressive therapy in NMOSD during pregnancy and the postpartum period.

J Neurol Sci. 2017 Jun 15;377:72-76. doi: 10.1016/j.jns.2017.03.051. Epub 2017 Mar 31.

Effectiveness and safety of immunosuppressive therapy in neuromyelitis optica spectrum disorder during pregnancy.

Shi B, Zhao M, Geng T, Qiao L, Zhao Y, Zhao X.

Abstract

OBJECTIVE: 

To evaluate the effectiveness and safety of immunosuppressive therapy in neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) during pregnancy.

METHODS: 

Sixteen NMOSD patients who had at least one pregnancy after NMOSD onset were enrolled. The patients were divided into two groups according to whether they received immunosuppressive therapy during pregnancy. The annual relapse rate (ARR) before pregnancy (BP); during the first (DP1), second (DP2), and third trimesters (DP3); first trimester postpartum (PP1); and second trimester postpartum (PP2) were calculated. The Expanded Disability Status Scale (EDSS) was used to evaluate the degree of disability. Pregnancy outcomes were recorded and the children were followed up and their health condition was evaluated.

RESULTS: 

In the group taking prednisone alone or in combination with azathioprine as immunosuppressive therapies, there was no difference among ARRs of each period (DP1, DP2, DP3, PP1, PP2) and BP. Compared with EDSS BP, EDSS increased slightly 6months postpartum with no statistical significance (p=0.102). In the group without immunosuppressive therapy, ARR increased during PP1 (p=0.014) and EDSS increased 6months postpartum as compared to BP (p=0.017). Moreover, the added EDSS value was higher in the group without immunosuppressive therapy than in the group with therapy (p=0.038). In 22 pregnancies from 16 patients, 16 pregnancies ended in live births and 6 pregnancies ended in abortions, including 2 spontaneous and 4 induced abortions. None of the children had congenital diseases or malformations. There were no records of abnormal growth among the children during 6months to 12years of follow-up.

CONCLUSION: 

Untreated women showed a propensity for disease relapse in PP1 and increased degree of disability postpartum. Immunosuppressive therapy during pregnancy and postpartum period can reduce the risk of relapse and degree of disability. Immunosuppressive therapy with low-dose prednisone was relatively safe. However, the safety of azathioprine during pregnancy remains unclear and needs future reevaluation.

The present study did not observe any significant increase in ARR during pregnancy. This may due to the fact that most patients who chose to be pregnant had a relatively stable condition and the effect of immunosuppressive drugs was maintained during the period of pregnancy. This speculation was further supported by the fact that ARR postpartum did not differ from that before pregnancy in the group with immunosuppressive therapy during pregnancy and the postpartum period.

EDSS score BP, 6 months postpartum, and the average added value of each group. Compared with EDSS BP, EDSS increased 6 months postpartum in 16 NMOSD patients (p = 0.004). EDSS increased slightly 6 months postpartum with no statistical significance in the group with immunosuppressive therapy (p = 0.102). EDSS increased 6 months postpartum in the group without immunosuppressive therapy (p = 0.017). There was no significant difference in EDSS between the group with immunosuppressive therapy and the group without immunosuppressive therapy before pregnancy (p = 0.721). The added EDSS value 6 months postpartum in the group without immunosuppressive therapy was higher than that in the group with immunosuppressive therapy (p = 0.038). EDSS = Expanded Disability Status Scale, BP = before pregnancy. 

• They found the added EDSS value post- partum was higher in the group without immunosuppressive therapy than the group with immunosuppressive therapy (p = 0.038). In other words, immunosuppressive therapy during pregnancy and the postpartum period may help to slow the progression of disability.
• there is a propensity to relapse during the first trimester postpartum in NMOSD and pregnancy may aggravate patients' disability .
• Immunosuppressive therapy during pregnancy and the postpartum period can reduce the risk of relapse and degree of disability.

ESPAÑOL 

La neuromielitis óptica (NMO) es una enfermedad inflamatoria del SNC que produce disfunción astrocítica y desmielinización secundaria. Un único autoanticuerpo circulante de inmunoglobulina G (IgG) dirigido a la proteína de canal de agua del astrocito aquaporin-4 (AQP4) es un biomarcador importante de la enfermedad, y probablemente desempeña un papel clave en la patogénesis de NMO. AQP4-IgG se une a AQP4 localizado en los procesos del podocito  de los astrocitos.

La NMOSD es aproximadamente dos a nueve veces más común en mujeres que en  hombres y se desarrolla principalmente en una edad fértil entre 30 y 40 años. Wingerchuk et al. Informaron que las proporciones mujer : varón fueron 0,9: 1 para el grupo monofásico y 4,2: 1 en el grupo recidivante. Por lo tanto, el sexo femenino fue un fuerte predictor independiente de un curso de recaída. Esta elevada proporción entre mujeres y hombres de la prevalencia de NMO, indica que los factores femeninos, ya sean genéticos, epigenéticos o hormonales, pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis de la enfermedad. Las hormonas gonadales femeninas, el estrógeno y la progesterona aumentan significativamente durante el embarazo y disminuyen durante el período postparto.

Como muchas mujeres con NMOSD están en edad fértil, los estudios han demostrado un aumento de las tasas de recaída en los pacientes con NMO durante el embarazo y el posparto, este alto porcentaje de ataques relacionados con el embarazo indican que una estrategia terapéutica es necesario para este periodo de la enfermedad.

Los altos niveles de estrógeno durante el embarazo pueden aumentar la expresión de la citidina desaminasa inducida por la activación, que es responsable de la producción de inmunoglobulinas. Además, las hormonas sexuales pueden influir en la glicosilación de anticuerpos, con efectos sobre la función del anticuerpo. El estrógeno disminuye la apoptosis de las células B autorreactivas, mediante la regulación positiva de las moléculas antiapoptóticas. Además, los altos niveles de estrógeno durante el embarazo pueden aumentar el factor activador de células B y la producción de interferón tipo 1 (IFN), facilitando el desarrollo de células B periféricas auto-reactivas en asociación con una mayor actividad de la enfermedad. Los niveles elevados de estrógeno durante el embarazo disminuyen la generación de IFN-γ, lo que provoca un desplazamiento hacia la inmunidad del ayudante T (Th) 2, propagando así la patogénesis de NMO. Las mujeres con NMO tienen una tasa elevada de complicaciones del embarazo, incluyendo el aborto espontáneo y la preeclampsia, que se asocian con un aumento de las células Th17 y la reducción de las células T reguladoras. Estos, a su vez, pueden aumentar la inflamación en NMO. El aumento de las células asesinas naturales reguladoras (CD56-) durante el embarazo puede aumentar la inmunidad mediada por Th2, aumentando así la inflamación. En la placenta, los trofoblastos expresan el antígeno AQP4 y están expuestos a la sangre materna que contiene anticuerpos anti-AQP4. Los modelos animales han demostrado que los anticuerpos anti-AQP4 pueden unirse al antígeno AQP4 en la placenta, lo que conduce a la deposito del complemento y  la necrosis placentaria. La reducción de los complementos regulatorios se ha asociado con la insuficiencia placentaria, y no está claro si estos están alterados en NMO.

Parece razonable administrar terapia inmunosupresora durante el embarazo y el posparto, pero los estudios sobre la efectividad y seguridad de la terapia inmunosupresora para la NMOSD durante el embarazo son escasos.

En este artículo, los autores describen el papel de la terapia inmunosupresora en la NMOSD durante el embarazo y el período posparto. 

J Neurol Sci. 2017 Jun 15;377:72-76. doi: 10.1016/j.jns.2017.03.051. Epub 2017 Mar 31.

Effectiveness and safety of immunosuppressive therapy in neuromyelitis optica spectrum disorder during pregnancy.

Shi B, Zhao M, Geng T, Qiao L, Zhao Y, Zhao X.

Abstract

OBJECTIVE: 

Evaluar la eficacia y seguridad de la terapia inmunosupresora en el trastorno del espectro óptico de la neuromielitis (NMOSD) durante el embarazo.

METHODS: 

Dieciséis pacientes con NMOSD que tuvieron al menos un embarazo después de la aparición de la NMOSD se inscribieron. Los pacientes se dividieron en dos grupos de acuerdo con si recibieron terapia inmunosupresora durante el embarazo. La tasa de recaída anual (ARR) antes del embarazo (BP); Durante el primer (DP1), segundo (DP2) y terceros trimestres (DP3); Primer trimestre postparto (PP1); Y el segundo trimestre postparto (PP2). Para evaluar el grado de discapacidad se utilizó la Escala Expandida de Estado de Discapacidad (EDSS). Los resultados del embarazo fueron registrados y los niños fueron seguidos y su estado de salud fue evaluado.

RESULTS: 

En el grupo que tomó prednisona sola o en combinación con azatioprina como terapias inmunosupresoras, no hubo diferencias entre las ARR de cada período (DP1, DP2, DP3, PP1, PP2) y BP. En comparación con EDSS BP, EDSS aumentó ligeramente 6 meses después del parto sin significación estadística (p = 0,102). En el grupo sin terapia inmunosupresora, la ARR aumentó durante PP1 (p = 0,014) y EDSS aumentó 6 meses después del parto en comparación con la PA (p = 0,017). Además, el valor de EDSS añadido fue mayor en el grupo sin terapia inmunosupresora que en el grupo con terapia (p = 0,038). En 22 embarazos de 16 pacientes, 16 embarazos terminaron en nacimientos vivos y 6 embarazos terminaron en abortos, incluyendo 2 abortos espontáneos y 4 abortos inducidos. Ninguno de los niños tenía enfermedades congénitas o malformaciones. No hubo registros de crecimiento anormal entre los niños durante 6 meses a 12 años de seguimiento.

CONCLUSION: 

Las mujeres no tratadas mostraron una propensión a la recaída de la enfermedad en PP1 y un mayor grado de discapacidad postparto. La terapia inmunosupresora durante el embarazo y el período posparto puede reducir el riesgo de recaída y el grado de discapacidad. La terapia inmunosupresora con dosis bajas de prednisona fue relativamente segura. Sin embargo, la seguridad de la azatioprina durante el embarazo sigue siendo poco clara y necesita una futura reevaluación.

El presente estudio no observó ningún aumento significativo en la ARR durante el embarazo. Esto puede deberse al hecho de que la mayoría de los pacientes que eligieron estar embarazadas tenían una condición relativamente estable y el efecto de los fármacos inmunosupresores se mantuvo durante el período del embarazo. Esta especulación fue apoyada por el hecho de que ARR postparto no difirió de la que antes del embarazo en el grupo con terapia inmunosupresora durante el embarazo y el período postparto.

EDSS puntuación BP, 6 meses postparto, y el valor añadido medio de cada grupo. En comparación con EDSS BP, EDSS aumentó 6 meses postparto en 16 pacientes con NMOSD (p = 0,004). EDSS aumentó ligeramente 6 meses después del parto sin significación estadística en el grupo con terapia inmunosupresora (p = 0,102). EDSS aumentó 6 meses después del parto en el grupo sin terapia inmunosupresora (p = 0,017). No hubo diferencias significativas en EDSS entre el grupo con terapia inmunosupresora y el grupo sin tratamiento inmunosupresor antes del embarazo (p = 0,721). El valor añadido de EDSS 6 meses después del parto en el grupo sin terapia inmunosupresora fue mayor que en el grupo con terapia inmunosupresora (p = 0,038). EDSS = Escala ampliada de estado de discapacidad, BP = antes del embarazo

• Encontraron que el valor añadido de EDSS postparto fue mayor en el grupo sin terapia inmunosupresora que en el grupo con terapia inmunosupresora (p = 0,038). En otras palabras, la terapia inmunosupresora durante el embarazo y el período posparto puede ayudar a retardar la progresión de la discapacidad.
• Hay una propensión a la recaída durante el primer trimestre postparto en la NMOSD y el embarazo puede agravar la discapacidad de los pacientes.
• La terapia inmunosupresora durante el embarazo y el período posparto puede reducir el riesgo de recaída y el grado de discapacidad.